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真實(shí)案例——化合物制備方法的專利答復(fù)經(jīng)驗(yàn)

發(fā)布時間:2024-07-10 來源:精金石知識產(chǎn)權(quán) 閱讀量:122


化合物專利主要包含兩大類,一種是開發(fā)化合物結(jié)構(gòu),也就是產(chǎn)品專利;一種是開發(fā)現(xiàn)有化合物的制備方法,也就是方法專利。而化合物制備方法專利審查過程中,審查員經(jīng)常會以“單個或多個現(xiàn)有技術(shù)公開了相似的反應(yīng)路線,或?qū)⒍鄠€現(xiàn)有技術(shù)公開的反應(yīng)路線拼接得到本申請的技術(shù)方案”為理由,認(rèn)定專利不具備創(chuàng)造性。遇到這種情況,我們應(yīng)該如何有效答復(fù),提高授權(quán)率呢?


下面小編結(jié)合具體案例來進(jìn)行說明。


涉案專利:


名稱:一種加巴噴丁的制備方法

申請?zhí)枺?02310370***.*

申請日:2023.04.10


本案的原始獨(dú)立權(quán)利要求1如下:

一種加巴噴丁的制備方法,其特征在于,以環(huán)己基氯為原料,經(jīng)過氰化、取代、加氫反應(yīng)生成產(chǎn)物,合成路線如下所示:



審查員對本案發(fā)出了如下的第一次審查意見通知書:

權(quán)利要求1請求保護(hù)一種加巴噴丁的制備方法。

對比文件1(US5068413A,公開日1991年11月26日)公開了一種加巴噴丁的制備方法,并具體公開了以下內(nèi)容:


加巴噴丁制備:將 3g(1-氰基環(huán)己基)-乙酸在 10.5ml 甲醇中的溶液在 10 巴氫氣壓力和 30℃下在銠-碳(5%)存在下氫化 5 小時。過濾反應(yīng)混合物,濾液在 30℃下在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸發(fā)。結(jié)晶殘余物與異丙醇一起攪拌,抽濾出結(jié)晶物,在30℃下在真空干燥箱中干燥至恒重。得到 2.0g 標(biāo)題化合物(參見 Scheme1 和實(shí)施例4)??梢?,對比文件 1 公開了一種加巴噴丁的制備方法,同樣包括了由化合物 4 制備得到產(chǎn)物加巴噴丁。


可見,對比文件1公開了本申請權(quán)利要求1中化合物4制備目標(biāo)化合物Ⅰ的反應(yīng)路線。


針對化合物1-4,審查意見指出:


對比文件2:公開了以相應(yīng)的環(huán)烷基氰為原料,先引入烷基保護(hù)的酯基,再水解得到相應(yīng)的氰基環(huán)烷基乙酸。



上述6-8對應(yīng)本申請權(quán)利要求1中化合物2-化合物4的制備過程。


對比文件3:公開了一種由芳基鹵化物制備芳基腈的方法,并具體公開了以下內(nèi)容:由芳基鹵化物制備芳基腈的方法的反應(yīng)式為:



其中芳基鹵化物中的 Ar為各種取代的芳基,包括沒有取代基的芳基、供電子基取代的芳基和吸電子基取代的芳基,芳基為苯基、稠環(huán)芳烴或雜環(huán)芳烴,鹵素X為碘和溴,芐氰中的 Ar’為各種取代的苯基,包括沒有取代基的苯基、供電子基取代的苯基和吸電子基取代的苯基,芐氰中的R為氫或甲基。


對應(yīng)本申請權(quán)利要求1中化合物1-化合物2的制備過程。


一通后修改后的權(quán)利要求1如下:

1.一種加巴噴丁的制備方法,其特征在于,以環(huán)己基氯為原料,經(jīng)過氰化、取代、加氫反應(yīng)生成產(chǎn)物,合成路線如下所示:



包括以下步驟:

1)環(huán)己基氯加入溶劑,與氰化四丁基銨混合,加入催化劑進(jìn)行氰化反應(yīng),萃取、濃縮得到化合物2;所述環(huán)己基氯與氰化四丁基銨的摩爾比為1:1.8或1:2.0;所述催化劑為CuI和TBAI;所述的TBAI與氰化四丁基銨的摩爾比為1:15-40;所述的氰化反應(yīng)的溫度為20-30℃,反應(yīng)時間為10-24h;

2)化合物2加溶劑溶解,降溫,加入二異丙基氨基鋰,反應(yīng)一段時間后滴加溴乙酸叔丁酯,萃取、濃縮、純化得到反應(yīng)得化合物3;所述的二異丙基氨基鋰、溴乙酸叔丁酯與化合物2的摩爾比為1-2:1-1.5:1;

3)化合物3加鹽酸-二氧六環(huán)溶解,反應(yīng)得化合物4;

4)化合物4加入催化劑和助劑,通入氫氣,反應(yīng)得到產(chǎn)物Ⅰ,用甲醇和水5:3的混合液進(jìn)行重結(jié)晶;所述的催化劑為鈀碳,所述的助劑選自氫氧化鈉、甲酸、乙酸、三乙胺中的至少一種。


對此,申請人在一通答復(fù)時進(jìn)行了以下申辯:

根據(jù)創(chuàng)造性答復(fù)三步法:

1)確定最接近的現(xiàn)有技術(shù),對比文件1;

2)確定區(qū)別特征實(shí)際解決的技術(shù)問題

本申請權(quán)利要求1與對比文件1相比,區(qū)別技術(shù)特征至少在于:

1.化合物1-化合物4的制備方法不同


對比文件1:不涉及

本申請權(quán)利要求1:限定了化合物1-化合物4的制備,合成路線如下所示:


2.限定了化合物1-化合物4制備過程中的具體參數(shù)


對比文件1:不涉及

本申請權(quán)利要求1:限定了環(huán)己基氯與氰化四丁基銨的摩爾比為1:1.8或1:2.0;限定了步驟1)所述催化劑為CuI和TBAI;限定了所述的TBAI與氰化四丁基銨的摩爾比為1:15-40;步驟1)所述的氰化反應(yīng)的溫度為20-30℃;限定了步驟2)所述的二異丙基氨基鋰、溴乙酸叔丁酯與化合物2的摩爾比為1-2:1-1.5:1。


3、由化合物4制備加巴噴丁所用的助劑不同

對比文件1:不涉及

本申請權(quán)利要求1:由化合物4制備加巴噴丁,使用助劑氫氧化鈉、甲酸、乙酸、三乙胺中的至少一種。


4、產(chǎn)物純化方法不一樣

對比文件1:過濾反應(yīng)混合物,濾液在 30℃下在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸發(fā)。結(jié)晶殘余物與異丙醇一起攪拌,抽濾出結(jié)晶物,在 30℃下在真空干燥箱中干燥至恒重。


本申請權(quán)利要求1:用甲醇和水5:3的混合液進(jìn)行重結(jié)晶,得到產(chǎn)物


實(shí)際解決的技術(shù)問題:

本申請說明書第[0049]-[0075]段記載了實(shí)施例1-4所制備的加巴噴丁的純度和收率



可以得到如下事實(shí)1:本申請通過提供了一種新的加巴噴丁的制備方法,得到了高純度、高收率的加巴噴丁。


3)判斷非顯而易見性


對于區(qū)別技術(shù)特征(1),雖然對比文件2公開了以相應(yīng)的環(huán)烷基氰為原料,先引入烷基保護(hù)的酯基,再水解得到相應(yīng)的氰基環(huán)烷基乙酸。


對比文件3公開了 一種由芳基鹵化物制備芳基腈的方法。


但是,對比文件2公開的化合物6-8的制備與本申請權(quán)利要求1化合物2-4制備的化合物結(jié)構(gòu)的母核不一致,僅反應(yīng)類型相同。對比文件3本申請權(quán)利要求1化合物1-2制備的化合物結(jié)構(gòu)的母核也不一致,僅反應(yīng)類型相同。與而針對相同類型的反應(yīng),化合物結(jié)構(gòu)不同,對產(chǎn)物的收率和純度均有影響,且這種影響是不可預(yù)測的。


對于區(qū)別技術(shù)特征(2),針對制備過程中的具體參數(shù)不同,答復(fù)的要點(diǎn)主要為:

相同的反應(yīng)路線,要看反應(yīng)的具體參數(shù),如溫度、反應(yīng)物配比、反應(yīng)所用的催化劑、酸、堿等。


如:對應(yīng)于本申請的步驟1),化合物1制備化合物2,本申請限定了環(huán)己基氯與氰化四丁基銨的摩爾比為1:1.8或1:2.0(對比文件3披露的芳基鹵化物和芐氰的摩爾比為1:1.5),本領(lǐng)域的技術(shù)人員公知,反應(yīng)底物的配比不同,對產(chǎn)物的收率和純度有影響,但是該影響是不可預(yù)測的。


再者,本申請權(quán)利要求1限定了氰化反應(yīng)的溫度為20-30℃,對比文件3氰化反應(yīng)的溫度為160℃,本申請的反應(yīng)條件更溫和,對比文件3收率為66%-97%,本申請步驟1)氰化反應(yīng)的收率為:


可見,在反應(yīng)條件更溫和的情況下,本申請的收率不小于對比文件3,取得了預(yù)料不到的技術(shù)效果。


然后,本申請限定了所述的二異丙基氨基鋰、溴乙酸叔丁酯與化合物2的摩爾比為1-2:1-1.5:1;如上所述,原料的配比不同,對產(chǎn)物的收率和純度有影響,但是該影響是不可預(yù)測的。


對于區(qū)別技術(shù)特征(3),本申請權(quán)利要求1限定由化合物4制備加巴噴丁,使用助劑氫氧化鈉、甲酸、乙酸、三乙胺中的至少一種。對比文件1未使用助劑,且對比文件1的收率為62.5%,基于本申請解決的實(shí)際問題為提供一種高收率且高純度的加巴噴丁的制備方法,本領(lǐng)域的技術(shù)人員無法通過對比文件1得到選擇何種助劑可以實(shí)現(xiàn)本申請的技術(shù)效果。


對比文件2和3不涉及上述特征。


對于區(qū)別技術(shù)特征(4),本申請權(quán)利要求1限定了產(chǎn)物的純化方式,用甲醇和水5:3的混合液進(jìn)行重結(jié)晶,得到產(chǎn)物;對比文件1過濾反應(yīng)混合物,濾液在 30℃下在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸發(fā)。結(jié)晶殘余物與異丙醇一起攪拌,抽濾出結(jié)晶物。本領(lǐng)域的研究人員公知,純化方法不同,對產(chǎn)物的收率和純度均有影響,且這種影響是不可預(yù)測的。

綜上,本申請權(quán)利要求1相對于對比文件1具有突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)及顯著的進(jìn)步,具備創(chuàng)造性。


總結(jié):

1. 反應(yīng)條件相同,要看反應(yīng)物是否一致,如反應(yīng)物不同或者僅僅母核相同,甚至有些只有反應(yīng)的官能團(tuán)一致,那對最終的產(chǎn)物都是有很大影響的。

2. 反應(yīng)路線相同,那就要從具體的條件入手,反應(yīng)條件是否更溫和、反應(yīng)是否更容易達(dá)成、反應(yīng)物的配比是否一致等等。

3. 要深入技術(shù)方案去分析技術(shù)特征, 分析的越細(xì),越容易找到辯解點(diǎn);仔細(xì)對比申請文本技術(shù)方案與對比文件技術(shù)方案細(xì)節(jié)上的不同。



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