摘要：蘭索拉唑是世界醫(yī)藥行業(yè)創(chuàng)新仿制的成功典范，其創(chuàng)新研發(fā)與積極的專利布局，對于改良型新藥具有很好的借鑒意義。

1.蘭索拉唑與原研明星奧美拉唑

奧美拉唑是阿斯利康于1988年上市的第一個(gè)質(zhì)子泵抑制劑，開創(chuàng)了治療包括胃潰瘍、胃食管反流等胃酸相關(guān)性疾病的新紀(jì)元，多年占據(jù)全球銷量榜首，至今依然是消化系統(tǒng)界的排頭兵，蘭索拉唑作為me-better藥物，為武田制藥開發(fā)的第二代質(zhì)子泵抑制劑，生物利用度高、不良反應(yīng)發(fā)生率低、親脂性較強(qiáng)，對中老年慢性潰瘍、受體拮抗劑難以治愈的潰瘍病有明顯的治愈促進(jìn)作用，其高端的仿制技術(shù)、優(yōu)秀的療效、亮眼的業(yè)績?yōu)槭廊朔Q道。

以下為奧美拉唑與蘭索拉唑的結(jié)構(gòu)式，由此可以看出，二者的區(qū)別在于：蘭索拉唑連接在吡啶環(huán)的官能團(tuán)為三氟乙氧基，除此以外的結(jié)構(gòu)、用途均與奧美拉唑高度重合。那么諸如與原研結(jié)構(gòu)如此相似的改良型新藥蘭索拉唑，化合物專利能否授權(quán)呢？其專利布局如何，且看武田制藥的專利申請之道。

 2.蘭索拉唑化合物專利申請

從結(jié)構(gòu)上看奧美拉唑?qū)μm索拉唑的官能團(tuán)改造具有明顯的啟示，蘭索拉唑化合物的申請毫無懸念地經(jīng)歷了創(chuàng)造性的質(zhì)疑，實(shí)質(zhì)審查被駁回，而后經(jīng)異議，武田制藥拿出大量實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證明，與奧美拉唑結(jié)構(gòu)相比，蘭索拉唑生物利用度增加了約30%，化學(xué)穩(wěn)定性及脂溶性均增加，從而更快地出現(xiàn)活性作用，和質(zhì)子泵有3 個(gè)結(jié)合點(diǎn)，所以抑制質(zhì)子泵的作用更完全，抑制胃酸分泌更快、更明顯。其技術(shù)方案帶來的效果被認(rèn)定為意想不到，最終獲得授權(quán)。

啟示：化合物專利是創(chuàng)新藥的核心專利，改良型新藥是對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，想要突破其專利壁壘，獲得創(chuàng)造性認(rèn)可，難度非常之大，若在開發(fā)過程中，能夠追究藥效的卓越，從效果上秒殺原研，通過實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)多角度挖掘其突出的優(yōu)勢，從取得了預(yù)料不到的技術(shù)效果上突破，不失為一種良策。

3.蘭索拉唑?qū)＠季?/span>

美國橙皮書公開了武田制藥蘭索拉唑藥物主要的專利三十余項(xiàng)，因其化合物結(jié)構(gòu)受限于原研專利，其專利布局除了蘭索拉唑化合物之外，重點(diǎn)布局了劑型及制劑工藝、晶型及制備方法、新適應(yīng)癥和聯(lián)合用藥等。其中，制劑根據(jù)蘭索拉唑的理化性質(zhì)，對劑型、原料微觀結(jié)構(gòu)、制備工藝等進(jìn)行不斷的細(xì)化創(chuàng)新，其專利具體涉及腸溶緩控釋膠囊、口腔崩解劑和顆粒劑，并于2009年推出了右左蘭索拉唑，該藥是首個(gè)提供兩次釋藥的雙重控釋的質(zhì)子泵抑制劑，其由兩種不同結(jié)構(gòu)的顆粒組成，每種結(jié)構(gòu)為不同的pH依賴釋放，從而實(shí)現(xiàn)進(jìn)入人體后在不同的時(shí)間溶出吸收代謝。武田制藥的制劑專利可圈可點(diǎn)，具有良好的前景。  

啟示：雖然蘭索拉唑?yàn)楦牧夹托滤帲⒉环恋K武田制藥積極布局專利的熱情，其通過不斷地研發(fā)，劑型持續(xù)地創(chuàng)新，在臨床上始終保持領(lǐng)先地位，從而為仿制企業(yè)設(shè)置了高技術(shù)壁壘的專利障礙。另一方面，仿制企業(yè)想要跨越技術(shù)門檻也不是不可能的，可以借鑒武田的研發(fā)，仿創(chuàng)結(jié)合，發(fā)現(xiàn)原研核心化合物專利的漏洞，開發(fā)更優(yōu)秀的改良型新藥和更好的劑型及工藝，同時(shí)注意專利布局。

4.蘭索拉唑?qū)＠麑?shí)施

蘭索拉唑化合物與奧美拉唑母核相同，完全覆蓋了后者的專利保護(hù)范圍，實(shí)為從屬專利，雖然因其具有創(chuàng)造性獲得了授權(quán)，但后期也面臨侵權(quán)訴訟，最終以武田支付一定銷售額的專利許可費(fèi)而達(dá)成和解。

盡管如此，武田在奧美拉唑基礎(chǔ)上開發(fā)的改良型新藥還是取得了巨大的成功，年銷售額一度沖到全球前五，這與其積極布局專利有效抑制仿制是密不可分的。

改良型新藥與創(chuàng)新藥不同，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式受原研制約，保護(hù)范圍較弱，可以從提高藥物的安全性、有效性、質(zhì)量可控性角度積極創(chuàng)新，對新劑型、新晶型、制備方法等予以重點(diǎn)保護(hù)，還可以對化合物衍生物、分析方法、新適應(yīng)癥、聯(lián)合用藥等建立外圍防御，從而坐擁改良型新藥打下的錦繡河山。