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在醫(yī)療研究中，很少會(huì)使用單一的藥物或活性成分進(jìn)行治療，更多的是使用2種以上藥物的組合聯(lián)合進(jìn)行治療，聯(lián)合治療主要涉及中藥成分之間的配伍、西藥的聯(lián)合用藥、中西結(jié)合用藥。因此，也涌現(xiàn)了大量針對不同藥物組合使用進(jìn)行的專利申請，即利用舊藥物得到新配方，以獲得更好的藥效。但是，在專利審查實(shí)踐中，盡管部分專利提出的藥物組合是新的，且有藥效數(shù)據(jù)證明對某一疾病取得不錯(cuò)的治療作用，仍會(huì)被審查員以“簡單的藥效疊加”、“無法看出協(xié)同治療作用”等理由被駁回。所以，對于藥物聯(lián)合用藥的專利，很重要的一點(diǎn)就是證明產(chǎn)生了協(xié)同增效的作用。

何為”協(xié)同增效”？我們都知道，以兩種藥物構(gòu)成的配方來說（假設(shè)為藥物A、藥物B），如果藥物A、藥物B均對于疾病x具有一定的治療效果，那么藥物A、藥物B聯(lián)合用藥治療疾病x的結(jié)果分為三類：

1、拮抗作用：1+1＜2（聯(lián)合用藥效果低于二者各自效果的簡單加和）；

2、相加作用：1+1=2（聯(lián)合用藥效果相當(dāng)于二者各自效果的簡單加和）；

3、協(xié)同增效作用：1+1>2（聯(lián)合用藥效果超過了二者各自效果的簡單加和）。

對于專利申請來講，一般在這種情況下，只有第3種情況才可以被授權(quán)。

那么有一個(gè)比較麻煩的問題就是，藥物的治療作用通常難以量化，無法簡單地用數(shù)字1+1>2的形式去進(jìn)行計(jì)算，在這種情況下，要如何驗(yàn)證協(xié)同增效作用呢?

一、相對合理的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

一方面，假如要證明藥物A、藥物B聯(lián)合用藥治療疾病x的結(jié)果，藥物A、藥物B的單劑實(shí)驗(yàn)非常重要。在審查意見通知書中經(jīng)常會(huì)看到這樣的意見：由于說明書中未測試藥物單劑數(shù)據(jù)，因此無法比較聯(lián)合用藥的效果。所以在設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)時(shí)，一定要對單組分的藥效進(jìn)行記載。另一方面，在有了單組分藥效的前提下，用藥量必須控制在完全相同的水平。也就是說，藥物A、藥物B進(jìn)行單劑實(shí)驗(yàn)和聯(lián)合用藥實(shí)驗(yàn)，給藥量必須相同。

以下為正確示范：

實(shí)施例1：給予小鼠藥物A，劑量10mg/kg;

實(shí)施例2：給予小鼠藥物B，劑量10mg/kg;

實(shí)施例3：給予小鼠藥物A+B(1:1)組合物，劑量10mg/kg；

通過驗(yàn)證實(shí)施例3效果比實(shí)施例1、2均好，證明協(xié)同增效作用。

以下為錯(cuò)誤示范：

實(shí)施例1：給予小鼠藥物A，劑量10mg/kg;

實(shí)施例2：給予小鼠藥物B，劑量10mg/kg;

實(shí)施例3：給予小鼠藥物藥物A，劑量10mg/kg，同時(shí)給予藥物B，劑量10mg/kg；

在已有的案例中，因?yàn)閷?shí)施例3劑量明顯加大，審查員不接受這種情況證明的協(xié)同作用。

二、通過劑量-效應(yīng)曲線進(jìn)行計(jì)算的方法

如果方便測試由低到高不同的劑量數(shù)據(jù)，還可以參考以下方法進(jìn)行驗(yàn)證（來自羅非，韓念霖，韓濟(jì)生發(fā)表的文章“關(guān)于藥物協(xié)同作用的幾種計(jì)算方法”，生理科學(xué)進(jìn)展1995年第26卷第3期），更加直觀。