阿斯利康的替格瑞洛三唑并[4,5-D]嘧啶類抗血小板聚集藥物，于2011年7月在美國上市，2012年11月在我國上市。與其主要競爭對手氯吡格雷相比，替格瑞洛不需要經(jīng)過肝臟代謝激活，具有更快速、更強(qiáng)效抑制血小板的特點(diǎn)。自上市以來，替格瑞洛已被多部歐美指南推薦為ACS患者的一線或首選抗血小板藥物，雖然其化合物專利（CN99815926.3）在2019年12月2日到期，但2021年阿斯利康替格瑞洛片仍然是“重磅炸彈俱樂部”成員，銷售額達(dá)到14.72億美元。

其首仿企業(yè)深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司在2017年對替格瑞洛化合物專利發(fā)起專利挑戰(zhàn)，一直到2018年北京市高院二審判決要求對無效宣告請求重新作出審查決定，其過程可謂一波三折，具體過程如下：

本案復(fù)審口審時(shí)審查的權(quán)利要求1為：

“1.一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物是：

[1S-[1α，2α，3β(1S*，2R*)，5β]]-3-[7-[[2-(3，4-二氟代苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙基硫代)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥基乙氧基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇。（式I）

無效請求人使用的最接近的現(xiàn)有技術(shù)為證據(jù)1實(shí)施例86化合物（式II），而證據(jù)1公開的內(nèi)容為馬庫什通式化合物（式III）。

可以看出，本專利式I和式II的區(qū)別在于（1）最右側(cè)苯環(huán)上取代基不同，本專利權(quán)利要求1化合物最右側(cè)苯基上的取代基為3,4-二氟（式I藍(lán)色）；而證據(jù)1實(shí)施例86化合物相應(yīng)苯基上的取代基為4-氯（式2藍(lán)色）；（2）最左側(cè)環(huán)戊烷上的R取代基不同，本專利權(quán)利要求1化合物最左側(cè)環(huán)戊烷的R取代基為-OCH2CH2OH（式I紅色），而證據(jù)1實(shí)施例86化合物的相應(yīng)R取代基為-C(O)NH2（式II紅色）。

上述區(qū)別在復(fù)審和北京知識產(chǎn)權(quán)法院一審時(shí)，均認(rèn)定為本領(lǐng)域技術(shù)人員利用常規(guī)技術(shù)手段替換得到，因而本專利權(quán)利要求1不具有創(chuàng)造性。

因此，本案的核心在于判斷將式II中的取代基替換為本專利式I的取代基是否為本領(lǐng)域技術(shù)人員的常規(guī)技術(shù)手段。

北京市高級人民法院認(rèn)可了區(qū)別（1）為本領(lǐng)域技術(shù)人員的常規(guī)技術(shù)手段，可替換得到，而未認(rèn)可區(qū)別（2）為本領(lǐng)域技術(shù)人員的常規(guī)技術(shù)手段，具體解釋如下：

于區(qū)別特征（1），氟代或氯代均為本領(lǐng)域常見的鹵素取代形式，而一個(gè)或多個(gè)的取代數(shù)量也均是鹵化修飾時(shí)容易選擇的。而且，證據(jù)1在其權(quán)利要求1和說明書均已公開，其化合物的苯基可任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代。因此，將證據(jù)1實(shí)施例86化合物的4-氯代苯基上的鹵素取代由4-氯取代替換為3,4-二氟取代是本領(lǐng)域技術(shù)人員的常規(guī)選擇。

關(guān)于區(qū)別特征（2），需要指出的是，證據(jù)1公開的實(shí)施例86化合物應(yīng)當(dāng)在證據(jù)1整體技術(shù)方案中進(jìn)行理解。證據(jù)1中的權(quán)利要求1是一個(gè)馬庫什權(quán)利要求，眾所周知，馬庫什權(quán)利要求包括不可變的骨架部分和可改變的馬庫什要素。在證據(jù)1整體技術(shù)方案中，左上角與苯環(huán)相連的羰基（式III藍(lán)色）屬于不可變的骨架，并非可修飾的可變基團(tuán)。專利復(fù)審委員會將本屬于不可變的骨架部分的羰基納入可變基團(tuán)，違背了本領(lǐng)域技術(shù)人員的通常認(rèn)知，屬于事實(shí)認(rèn)定錯(cuò)誤。

基于上述理由，北京市高級人民法院判決國知局專利復(fù)審委員（現(xiàn)專利復(fù)審和無效審理部）對該無效宣告請求重新作出審查決定。

綜上可以看出，現(xiàn)有技術(shù)中涉及馬庫什通式，但使用其中的一個(gè)具體化合物作為最接近的現(xiàn)有技術(shù)時(shí)，判斷其與本申請存在的區(qū)別技術(shù)特征是否為本領(lǐng)域技術(shù)人員通過常規(guī)技術(shù)手段可以得到時(shí)，不僅僅要看取代基結(jié)構(gòu)上的相似程度，還需要看現(xiàn)有技術(shù)中馬庫什通式具體限定的結(jié)構(gòu)，本領(lǐng)域技術(shù)人員的常規(guī)認(rèn)知應(yīng)當(dāng)受到馬庫什通式中不可變部分的限制。