歷時(shí)四年、四次無(wú)效，湖南華納藥廠（下稱華藥）在左旋奧硝唑的專利戰(zhàn)爭(zhēng)中敗下陣來(lái)。

消旋奧硝唑由羅氏制藥開(kāi)發(fā)，1980年瑞士上市，距今已40多年。用于厭氧菌感染的術(shù)前預(yù)防和術(shù)后治療以及腸道和肝臟嚴(yán)重的阿米巴病，其僅有1個(gè)手性中心，包含左旋體和右旋體。

湖南華納藥廠于2021年在上交所科創(chuàng)板上市，左奧硝唑片為其唯一的一款創(chuàng)新藥，國(guó)內(nèi)有左旋體的公司僅有華藥和圣和。

專利戰(zhàn)在所難免。

本次專利戰(zhàn)爭(zhēng)中，專利權(quán)人為南京圣和藥業(yè)（下稱圣和），無(wú)效請(qǐng)求人為華藥（以合作方杭州華美名義提出）。

最終的結(jié)果是，華藥則面臨高達(dá)3千萬(wàn)的侵權(quán)賠償、以及停止生產(chǎn)銷售和退出市場(chǎng)等后果。

其中，第38076號(hào)無(wú)效審查決定書為4次無(wú)效中的最重要決定，其決定性作用遠(yuǎn)超其他3次。本決定書中，圣和藥業(yè)以“維持專利權(quán)有效”的審查決定全面勝出。

筆者對(duì)本次無(wú)效過(guò)程進(jìn)行了梳理，發(fā)現(xiàn)了一些端倪：

雖然杭州華美提出了多個(gè)無(wú)效理由，但在可以決定成敗的真正的關(guān)鍵點(diǎn)上，采用的證據(jù)軟弱無(wú)力，是其無(wú)功而返的決定性原因。

那么，關(guān)鍵的點(diǎn)是什么呢？

因?yàn)閵W硝唑的消旋體已經(jīng)上市數(shù)十年，而涉及專利的核心創(chuàng)新點(diǎn)為：

在中樞神經(jīng)毒性方面，奧硝唑的左旋體—小于—已經(jīng)上市的奧硝唑消旋體。

因此，如果能夠有證據(jù)證明，左旋體的神經(jīng)毒性—大于，或相當(dāng)于—消旋體。

則此專利必然被無(wú)效成功。

而杭州華美在試圖攻擊這個(gè)點(diǎn)時(shí)，提供的證明軟弱無(wú)力，導(dǎo)致無(wú)功而返。

杭州華美從如下2個(gè)方面，試圖攻擊左旋體的中樞神經(jīng)毒性：

1. LD50的急性毒性實(shí)驗(yàn)

2. 消旋奧硝唑?qū)е鹿飞窠?jīng)中毒癥狀的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。

證據(jù)則為同一篇文獻(xiàn)：

奧硝唑的藥理作用及臨床應(yīng)用”,田懷平等，中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析，2002年，第2卷第5期，第303-304頁(yè)。

我們分別仔細(xì)分析：

1、LD50的急性毒性實(shí)驗(yàn)

LD50是表示毒性大小的指標(biāo)，大概是致使一群動(dòng)物50%死亡的最小使用量，其數(shù)值大小與急性毒性的大小成反比，可簡(jiǎn)單理解為數(shù)值越小毒性越大，反之?dāng)?shù)值越大毒性越小

請(qǐng)求人認(rèn)為，小鼠的急性毒性實(shí)驗(yàn)中，根據(jù)證據(jù)1中與本專利記載的LD50數(shù)據(jù)對(duì)比，可以認(rèn)為左旋體的毒性高，消旋體的毒性低。具體為：

以灌胃為例，服用左旋體1069mg/kg就導(dǎo)致小鼠50%死亡，而消旋體服用量得1420mg/kg才可以達(dá)到同樣的效果。

因?yàn)?069<1420，所以毒性大小為：左旋體>消旋體。

而國(guó)知局認(rèn)為：

A.對(duì)于急性毒性實(shí)驗(yàn)，LD50的數(shù)值對(duì)比，其前提必須是在同樣的實(shí)驗(yàn)條件下進(jìn)行。

而證據(jù)1文獻(xiàn)與本發(fā)明的毒性實(shí)驗(yàn)，環(huán)境因素、操作因素、動(dòng)物狀況等因素并不相同, 不能簡(jiǎn)單比較二者LD50的絕對(duì)數(shù)值。

B.而本專利說(shuō)明書中中，急性毒理試驗(yàn)是在相同的條件下，分別進(jìn)行了左旋奧硝唑、右旋奧硝唑和消旋奧硝唑毒性實(shí)驗(yàn)，具有說(shuō)明力。

因此通過(guò)比較所得的LD50值能夠得出，左旋奧硝唑的毒性小于消旋奧硝唑。

筆者分析：

LD50急性毒性實(shí)驗(yàn)中，即使采用的小鼠體重不同，也往往會(huì)導(dǎo)致獲得的數(shù)值有區(qū)別。

因此，比較不同物質(zhì)的急性毒性，必須在同樣的實(shí)驗(yàn)條件下進(jìn)行，這是毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)中的常規(guī)知識(shí)。

而請(qǐng)求人粗暴的將文獻(xiàn)中的LD50絕對(duì)數(shù)值與本專利進(jìn)行對(duì)比，完全忽略了實(shí)驗(yàn)條件，其結(jié)論顯然蒼白無(wú)力。

2、消旋奧硝唑?qū)е鹿飞窠?jīng)中毒癥狀的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)

請(qǐng)求人認(rèn)為：

證據(jù)1中，消旋奧硝唑?qū)е鹿飞窠?jīng)中毒癥狀的劑量為250mg/(kg*d)。

將狗的劑量換算成小鼠可知，消旋奧硝唑會(huì)導(dǎo)致小鼠的神經(jīng)毒性的劑量為1200mg/(kg*d)。

而本專利試驗(yàn)中，在40、80及160 mg/kg下左旋奧硝唑?qū)χ袠猩窠?jīng)有一定的影響。

可見(jiàn)：

左旋奧硝唑的神經(jīng)毒性—大于—消旋奧硝唑。

因此：

本專利在毒理方面并未產(chǎn)生預(yù)料不到的效果

具體數(shù)據(jù)對(duì)比如下：

即，小鼠服用左旋體僅僅40mg/kg的劑量，就導(dǎo)致小鼠的神經(jīng)中毒。服用量遠(yuǎn)小于證據(jù)1中消旋體的服用量。所以：

神經(jīng)毒性：左旋體 > 消旋體

國(guó)知局同樣表示了反對(duì)：

A、不同種類的動(dòng)物，對(duì)藥物的敏感性不同

由于物種之間存在差異，對(duì)于不同的藥物來(lái)說(shuō)，動(dòng)物之間的敏感性可能存在差異。不能簡(jiǎn)單的將狗與小鼠的劑量進(jìn)行換算。

筆者認(rèn)同此觀點(diǎn)

比如，β-萘胺能導(dǎo)致狗和人患膀胱癌，但對(duì)大鼠、兔和豚鼠則沒(méi)有此風(fēng)險(xiǎn)。

導(dǎo)致畸形胎兒災(zāi)難的“反應(yīng)?！鄙忱劝罚鋵?duì)動(dòng)物試驗(yàn)常用動(dòng)物小鼠的致畸性較弱，但對(duì)包括人類在內(nèi)的靈長(zhǎng)類動(dòng)物卻很強(qiáng)。也基于此，新藥篩選通常需要采用多個(gè)不同物種的動(dòng)物來(lái)進(jìn)行毒理實(shí)驗(yàn)。

B、試驗(yàn)數(shù)據(jù)不能簡(jiǎn)單對(duì)比

• 對(duì)于中樞神經(jīng)毒性試驗(yàn)，請(qǐng)求人將狗的給藥劑量換算成小鼠的劑量，并與本專利的試驗(yàn)進(jìn)行比較。證據(jù)1中的毒性試驗(yàn)與本專利的中樞毒性試驗(yàn)并不處于相同的條件，因此無(wú)法將試驗(yàn)數(shù)據(jù)直接進(jìn)行對(duì)比。

• 對(duì)于中樞毒性模型來(lái)說(shuō)，也存在適用于不同狀況的動(dòng)物模型。

本專利中，在進(jìn)行與中樞神經(jīng)相關(guān)的試驗(yàn)時(shí)，在同一試驗(yàn)中采用相同的實(shí)驗(yàn)條件，通過(guò)比較試驗(yàn)結(jié)果能夠得出：

左旋奧硝唑的中樞毒性<消旋奧硝唑。

因此：

請(qǐng)求人的意見(jiàn)不具備說(shuō)服力

縱觀整個(gè)的無(wú)效決定書中，杭州華美的所有證據(jù)和理由，最為關(guān)鍵的失敗原因就在于上述的證據(jù)與理由的乏力，導(dǎo)致了無(wú)效進(jìn)攻潰敗。

假設(shè)杭州華美再次發(fā)起專利無(wú)效，可以嘗試通過(guò)司法鑒定機(jī)構(gòu)，在同樣的實(shí)驗(yàn)條件下進(jìn)行兩者的毒性實(shí)驗(yàn)，來(lái)獲取更為有力的證據(jù)。

如果實(shí)驗(yàn)結(jié)果不理想，確實(shí)支持本專利的創(chuàng)造性?？紤]到南京圣和藥業(yè)獲得了左旋體的1類新藥上市批準(zhǔn)，同時(shí)獲得了國(guó)知局頒發(fā)的中國(guó)專利獎(jiǎng)。筆者認(rèn)為，成功無(wú)效此專利的可能性很小。

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